Biphasic concentration change during continuous midazolam administration in brain-injured patients undergoing therapeutic moderate hypothermia

Abstract 

Objective: To define the pharmacokinetics of midazolam, a probe for monitoring cytochrome (CYP) 3A 4 activity, during moderate hypothermic therapy. Design: A prospective randomized study. Setting: The intensive care unit of a medical university hospital. Patients and Interventions: In 15 consecutive brain-injured patients, midazolam concentrations were measured serially using high-performance liquid chromatography (HPLC). Under continuous administration of the agent, eight patients underwent moderate hypothermia of 32–34°C (hypothermia group) and seven received normothermic therapy (normothermia group). A one-compartment model was selected for pharmacokinetic analyses for the continuous administration. Data represent mean±S.D. Statistical analysis was performed using ANOVA followed by Scheffe’s F-test or the Mann–Whitney U-test (P<0.05). Measurement and main results: Serum midazolam concentrations in the hypothermia group increased linearly until the body temperature (BT) reached 35°C without plateauing, even during continuous administration, after which the levels decreased remarkably when BT rose to 36°C. However, the concentrations in the normothermia group remained on a plateau, which lasted until the end of the study. In the hypothermia group, elimination rate constant (k_e) and clearance (CL) in the phase below 35°C BT were much lesser than those above 35°C BT, whereas distribution volume (V_d) during the hypothermic phase was greater than that during the period above 35°C BT. Conclusion: This study has demonstrated for the first time that midazolum concentration changes biphasically even during continuous infusion in hypothermic therapy. The mechanisms for the change are unclear. Thus, further studies including confirmation of cytochrome 3A 4 activity are required, while monitoring for the development of undesirable effects from over-dosing is also needed.

Sumàrio 

Objectivo: Definir a farmacocinética do midazolam, utilizando uma sonda para monitorizar a actividade do citocromo 3A 4 (CYP), durante terapêutica com hipotermia moderada. Desenho: Estudo prospectivo aleatorizado. Ambiente: Uma unidade de cuidados intensivos de um hospital universitário. Doentes e intervenções: Foi utilizada a “cromatografia lı́quida de elevada performance” (HPLC) para medir concentrações de midazolam seriadas em 15 doentes consecutivos com trauma craniano. Oito doentes foram submetidos a hipotermia moderada de 32–34°C, com administração contı́nua do agente (grupo da hipotermia) e sete fizeram terapêutica normotérmica (grupo da normotermia). Seleccionou-se um modelo monocompartimental para análise farmacocinética da administração contı́nua. Os dados representam a . A análise estatı́stica foi realizada utilizando ANOVA seguida do Scheffe’s F-teste ou o Mann–Whitney U-teste (P<0.05). Medições e principais resultados:As concentrações de midazolam sérico no grupo da hipotermia aumentam linearmente, sem planaltos, até a temperatura corporal (BT) atingir os 35°C, mesmo durante a administração contı́nua; após a qual os nı́veis diminuem marcadamente quando a BT atinge os 36°C. Contudo, as concentrações no grupo normotermia permanecem em planalto, até ao fim do estudo. No grupo da hipotermia, a constante da taxa de eliminação (k_c) e a clearance (CL) na fase abaixo dos 35°C de BT foram muito inferiores às verificadas acima de 35°C BT, enquanto que o volume de distribuição (V_d) durante a fase hipotérmica foi superior ao do perı́odo acima dos 35°C BT. Conclusão: Este estudo demonstrou pela primeira vez que a concentração do midazolam, na terapêutica hipotérmica, muda de forma bifásica mesmo durante a perfusão contı́nua. O mecanismo para esta alteração não é claro. São pois necessários mais estudos, incluindo a confirmação da actividade da citocromo 3A 4, enquanto também é necessário monitorizar o desenvolvimento de efeitos indesejáveis por sobre-dosagem.

Resumen 

Objetivo: Definir la farmacocinética del Midazolam, se usó un estudio para monitorear la actividad del citocromo 3A 4, durante terapia hipotérmica moderada. Diseño: Estudio randomizado prospectivo. Escenario: Unidad de cuidados intensivos en hospital universitario. Pacientes e intervenciones: En 15 pacientes consecutivos con lesión cerebral, se midieron seriadamente las concentraciones de midazolam usando cromatografı́a lı́quida de alto rendimiento (HPLC). Ocho pacientes bajo infusión continua de midazolam, fueron sometidos a hipotermia moderada de 32–34°C (grupo hipotermia) y 7 recibieron terapia normo térmica (grupo normo térmico). Se seleccionó un modelo de un compartimiento para análisis fármaco cinético para la administración continuo. Los datos representan el promedio ± S.D. El análisis estadı́stico usando ANOVA seguido de el F-test de Scheffe o el U-test de Mann-Whitney (P<0.05). Mediciones y resultados principales: Las concentraciones séricas de midazolam en el grupo hipotermia aumentaron linealmente hasta que la temperatura corporal (BT) alcanzó 35°C sin hacer un plateau, aun durante la administración continua, después de la cual los niveles bajaron notablemente cuando la temperatura llegó a 36°C. Sin embargo, las concentraciones en el grupo normo termia se mantuvieron en un plateau, que se mantuvo hasta el final del estudio. En el grupo hipotermia, la tasa de eliminación constante (k_e) y el clearance (CL) en la fase bajo 35°C BT fue mucho menor que en aquellos sobre 35°C BT, mientras el volumen de distribución (V_d) durante la fase hipotérmica fue mayor que durante el perı́odo sobre 35°C BT. Conclusión: Este estudio ha demostrado por primera vez que las concentraciones de midazolam cambian en forma bifásica durante la terapia hipotérmica aun durante la infusión continua. No están claros los mecanismos para el cambio. Ası́, se requieren ulteriores estudios que incluyan la confirmación de la actividad del citocromo 3A 4, es necesario también monitorear el desarrollo de efectos indeseables de sobredosis.

Keywords:  Body temperature, Midazolam, Pharmacokinetics, Therapeutic moderate hypotherrnia

Palavras Chave:  Temperatura corporal, Midazolam, Farmacocinética, Terapêutica com Hipotermia moderada

Palabras Clave:  Temperatura corporal, Midazolam, Farmacocinética, Hipotermia terapéutica moderada